Categoria: Progetti finanziati

Beta-band EMG-EMG coherence: a novel, painless and simple screening test for the onset of corticospinal tract disease/dorsal root ganglionopathy in Friedreich’s Ataxia

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Progetto: Beta-band EMG-EMG coherence: a novel, painless and simple screening test for the onset of corticospinal tract disease/dorsal root ganglionopathy in Friedreich’s Ataxia

Principal-Investigator: Dr Mark R Baker, Institute of Neuroscience, Newcastle University, UK
Co-Investigators: Professor Patrick F Chinnery, Institute of Genetic Medicine and Professor Stuart Baker, Institute of Neuroscience, Newcastle University, UK

Friedreich’s Ataxia (FA) is an autosomal recessive hereditary ataxia with a very high carrier rate (between 1/60 and 1/90), caused by unstable GAA trinucleotide repeat expansions within the first intron of the frataxin (FXN) gene. FXN is clearly important in normal mitochondrial function; reduced levels of functioning FXN results in mitochondrial iron accumulation and the accumulation of multiple mitochondrial DNA deletions.
In patients the lack of functioning FXN typically manifests as a progressive neurological syndrome with features of dorsal root ganglionopathy, and degeneration and atrophy of the dorsal columns, spinocerebellar tracts, corticospinal tracts and dentate nuclei.
With the increasing understanding of the molecular basis of FA and the move to potential neuroprotective therapies, there is an increasing need for non-invasive measures of neuronal degeneration and loss. Such measures must be capable of detecting subclinical pathological changes in individuals with a genetic diagnosis who have not yet developed extensive neuronal loss, thus permitting early intervention.
We propose to develop just such a measure using surface electromyogram (EMG) recorded using a novel handheld device developed in our research laboratory. This test is painless and therefore easy to use in children. It is also extremely simple to perform and could be delivered by any healthcare professional.
We plan a longitudinal study of adult and paediatric patients with FA. Repeated surface EMG recordings will be made at intervals of 3 months, in addition to routine clinical neurophysiological tests, which will include nerve conduction studies (NCS), sensory evoked potentials (SEPs) and transcranial magnetic stimulation (TMS) motor evoked potentials (MEPs). Finally, these electrophysiological measures will be compared with measures of frataxin (FXN) expression and functional assays of frataxin deficiency (i.e. mitochondrial dysfunction and degeneration)
In this project we aim to develop a simple, painless, inexpensive and portable electro-diagnostic screening test of subclinical sensory neuronopathy/corticospinal tract degeneration in Friedreich’s Ataxia and to assess what happens to this electrophysiological measure over time in a longitudinal study and thus to establish whether it can be used as a marker of progression (or surrogate outcome measure) for future therapeutic trials.

Finanziamento: 149,358 $ ( 1anno da 17 Novembre 2014) Co-finanziato da FARA e Ataxia UK

 

 

 

Early and longitudinal assessment of neurodegeneration in the brain and spinal cord in Friedreich’s ataxia

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Progetto: Early and longitudinal assessment of neurodegeneration in the brain and spinal cord in Friedreich’s ataxia

Principal Investigators: Pierre-Gilles Henry, Ph.D, Christophe Lenglet, Ph.D – Center for Magnetic Resonance Research, Department of Radiology,University of Minnesota Medical School, Minneapolis US

We propose to assess the sensitivity of candidate biomarkers forFriedreich’s ataxia in patients, using Magnetic Resonance Imaging (MRI) techniques.Sensitive early-stage biomarkers of the disease are currently lacking in Friedreich’s Ataxia (FRDA).Such biomarkers would constitute an invaluable tool for monitoring disease progression in prospective therapeutic trials.In this project, we propose to use both Magnetic Resonance Spectroscopy (MRS) and diffusionMagnetic Resonance Imaging (diffusion MRI). MRS allows non-invasive measurement of a“neurochemical profile” of 10-15 metabolites, and has the potential to reveal biochemical alterations in the nervous system before irreversible tissue damage. Diffusion MRI, in combination with advanced white matter fiber orientation mapping and tractography algorithms, provides unprecedented information about the integrity of the cerebral, cerebellar and spinal axonal wiring.Preliminary data obtained in our center in the past year shows significant differences in both MRS and diffusion MRI data between patients and controls.  In this project based on our preliminary results, we propose to focus on a subset of the data already acquired and investigate year-to-year temporal changes in Friedreich’s ataxia.We hope to identify sensitive biomarkers of the disease in the central nervous system of patients with Friedreich’s ataxia at an early stage, and gain better insights into their temporal evolution. These aims could ultimately provide novel and unique tools for the quantitativeassessment of treatment efficacy in prospective therapeutic trials.

Finanziamento:149,793$ (1anno da 1 Maggio 2014) Co-finanziato da FARA e Ataxia UK

Investigation of mitochondrial function and novel therapies in Friedreich’s ataxia mouse models

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Progetto: Investigation of mitochondrial function and novel therapies in Friedreich’s ataxia mouse models

Principal Investigator: Dr. Paola Giunti, Co-PI Andrey Abramov Department of Molecular Neuroscience Institute of Neurology, UCL, London

We propose to study the mitochondrial pathophysiology in FRDA using mouse models (YG8R and KIKO), and the pharmacological effects of Nrf2 inducers and D-PUFAs compounds on the mitochondrial function in  models, looking at different cell types variably involved in the disease, such as neurons and glia of the cerebellum and kidney fibroblast cells.

The methodologies chosen to achieve our goals include: cell biology, functional microscopy, fluorescence imaging techniques, and oxygen consumption measurements. Experiments will be conducted initially on primary cultures of cerebellar granular cells, co-cultures of neurons and glia, freshly isolated a kidney fibroblast cells. These cell culture preparations are currently used in our lab for other projects. The assays will include pre-clinical studies of two different types of drugs that will tackle potential therapeutic targets to envisage novel pharmaceutical trials for FRDA patients. The first type of compounds are Nrf2 inducers, that will trigger the antioxidant pathway of Nrf2, which has been found to be involved in FRDA (Shan et al,. 2013), and will also provide mitochondrial respiration substrates, helping the mitochondrial bioenergetics (Homstrom et al., 2013; Luthmann et al., 2013). The second type of compounds, D-PUFAs, will protect the cells from lipid peroxidation, which is relevant in FRDA mitochondrial function and, more importantly, our preliminary data has shown that FRDA mouse model cerebellar granule cells undergo dramatic increases in lipid peroxidation.

Finanziamento:133,000$ ( 1anno da 1 Maggio 2014) Co-finanziato da FARA

 

 

Investigating the mechanisms of long-range epigenetic gene regulation (LREGR) at the Friedreich’s ataxia (FRDA) locus.

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Progetto:Investigating the mechanisms of long-range epigenetic gene regulation (LREGR) at the Friedreich’s ataxia (FRDA) locus.

Dr Mark Pook-Ataxia Research Group, Division of Biosciences, Brunel University, Uxbridge, UK

Since GAA repeat expansions in the frataxin gene were identified as the genetic cause of Friedreich’s ataxia in 1996, research in the field has rapidly progressed and at the same time our understanding of the complexity of the disease mechanisms has increased. In this context, we have recently shown that GAA repeat expansions, in addition to impairing the expression of the frataxin gene, can also impair the expression of a second gene named PIP5K1B and located near the frataxin gene. Based on these findings, we propose that GAA expansions may act at a distance to impair the expression of several surrounding genes, and this could have important consequences in Friedreich’s ataxia. Now, using cells in culture, we would like to pursue this work by:

1) determining which additional genes located near the frataxin gene are indeed affected,

2) understanding the molecular mechanisms responsible for these effects. This work may lead to the identification of additional target genes and novel mechanisms relevant to Friedreich’s ataxia,which might result in the design of new therapeutic strategies to counteract the disease.

GoFAR has come to award an additional research grant of 5.000 £ to Dr.M. Pook.

 

anno 2011

                      

Studio clinico di fase I, prima somministrazione nell’ uomo, a dose crescente, per valutare sicurezza, farmacocinetica e farmacodinamica dell’ RG2833 (inibitore dell’istone deacetilasi) in adulti con atassia di Friedreich

Destinatario: RepliGen Corporation, 41 Seyon Street, Waltham, Massachusetts 02453, US

L’atassia di Friedreich è un’atassia ereditaria autosomica recessiva, provocata dall’ espansione della ripetizione della tripletta GAA sul primo esone del gene che codifica la proteina fratassina (FXN). L’espansione della ripetizione della tripletta dà luogo a modifiche epigenetiche a livello del locus fratassina e precisamente all’ipoacetilazione degli istoni che induce la repressione dell’ espressione della fratassina. L’ipoacetilazione degli istoni si pensa essere associata alla condensazione della cromatina in eterocromatina che origina una conformazione del DNA che non consente l’ espressione del gene. L’RG2833 è un inibitore selettivo delle istone deacetilasi di Classe I che agisce promuovendo l’ acetilazione degli istoni associati al gene; di conseguenza il target terapeutico del farmaco è quello di incrementare l’ espressione del prodotto del gene FXN sugli alleli repressi, ripristinando così nelle cellule dei tessuti interessati i livelli proteici depauperati. I risultati di questo primo studio forniranno informazioni di valore atte a guidare la programmazione di futuri studi multi-dose per valutare l’ efficacia del trattamento con il candidato farmaco della RepliGen. Il progetto si propone l’ obiettivo di accelerare la ricerca clinica del farmaco sia in Europa che negli Stati Uniti e la registrazione di un sicuro ed efficace trattamento in entrambe le giurisdizioni.

Finanziamento: 500.000$ complessivi così ripartiti:

  • 100.000$ Sottomissione della documentazione all’Istituto Superiore della Sanità (Italia)
  • 250.000$ Primo paziente trattato
  • 150.000$ Report finale dei risultati di sicurezza e farmacologia

 

anno 2010

                                        

Sviluppo di una seconda classe di inibitori degli istoni deacetilasi per la terapia dell’ atassia di Friedreich

Ricercatore principale: Dr. Elisabetta Soragni, Ricercatore associato presso il laboratorio del dipartimento di Biologia Molecolare dello Scripps Research Institute.
Surpervisore: Dr. Joel M. Gottesfeld

L’atassia di Friedreich è causata da livelli molto bassi della proteina essenziale fratassina. Questo difetto è dovuto all’ espansione di una semplice sequenza (GAA) ripetuta del DNA nel gene della fratassina che causa il silenziamento del gene medesimo. Il nostro laboratorio ha dimostrato che questa repressione è dovuta a specifihe modificazioni delle proteine che legano il DNA (istoni) e può essere annullata usando piccole molecole che inibiscono gli enzimi responsabili di tali modificazioni e dunque capaci di risanare l’ espressione del gene della fratassina. Queste molecole soffrono di due importanti limitazioni,una non ottimale penetrabilità nel cervello e la produzione nello stomaco di prodotti secondari. L’animo di questo studio è sviluppare nuove piccole molecole disegnate sulla struttura delle attuali molecole, che presentino migliorate proprietà farmacologiche. Stiamo procedendo alla caratterizzazione di queste molecole e a testare la loro efficacia nel risanare l’espressione della fratassina su cellule neuronali che siamo in grado di derivare da cellule progenitrici ottenute nel nostro laboratorio da cellule della pelle dei pazienti.

Finanziamento: 77.500 $ (Dicembre 2010-Novembre 2011) al 50% con Ataxia UK


                      

Studio sull’effetto a lungo termine del chelante del ferro deferiprone in pazienti con atassia di Friedreich.

Ricercatore principale: Prof. Antonio Piga, Centro SQUID – Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche – Università di Torino, Italia

La ridotta espressione della frataxina cui consegue una mis-distribuzione del ferro con accumulo a livello mitocondriale, riveste un importante ruolo nella patogenesi della atassia di Friedreich. Studi istopatologici e di risonanza magnetica hanno dimostrato che il ferro si accumula a livello spino-cerebellare (in particolare nel nucleo dentato), cardiaco e nel midollo spinale. Il conseguente incremento di radicali ossidrilici reattivi (ROS) a livello mitocondriale comporta un danno ossidativo. La terapia con farmaci chelanti del ferro viene, dunque, considerata potenzialmente efficace per il trattamento dell’accumulo di ferro mitocondriale nei pazienti con FRDA.
Recentemente, uno studio pilota ha mostrato effetti positivi in termini di prevenzione e miglioramento della sintomatologia neurologica in un gruppo di pazienti con FRDA trattati con deferiprone. Studi in vitro hanno dimostrato la capacità del deferiprone di riallocare il ferro permettendone il trasporto dalla cellula alla transferrina esterna e rendendolo disponibile alla sintesi emoglobinica. E’ stato inoltre dimostrato come il deferiprone possa comportarsi come “surrogato della frataxina” facilitando la correzione del deficit di funzione energetica tipico delle cellule carenti in frataxina.
Nella nostra struttura è stato avviato uno studio su un gruppo di pazienti con atassia di Friedreich in trattamento compassionevole con deferiprone.

Obiettivi dello studio:

  1. valutazione della sicurezza e tollerabilità a lungo termine del deferiprone in pazienti FRDA;
  2. valutazione dell’impatto sulla performance neurologica del deferiprone tramite scale di valutazione dedicata;
  3. valutazione dell’effetto del deferiprone sulla funzionalità cardiaca;
  4. valutazione delle variazioni dei livelli di frataxina in corso di terapia con deferiprone.

Finanziamento: 26.000 € (1 Settembre 2010 – 31 Agosto 2011)


                                        

Repligen Receives Additional Research Grants to Support Development of HDAC Inhibitors for Friedreich’s Ataxia

La Repligen ha ricevuto un finanziamento di 436.000$ per supportare la ricerca dello sviluppo in corso degli inibitori delle istone deacetilasi (HDACi) per l’ atassia di Friedreich. Il finanziamento è costituito da 218.000$ provenienti da Go Friedreich’s Ataxia Research (GoFAR) e 218.000$ da Friedreich’s Ataxia Research Alliance (FARA). Il fondo sarà utilizzato per la sintesi e caratterizzazione di addizionali inibitori in supporto allo sviluppo di una potenziale terapia per l’ atassia di Friedreich.

Per maggiori informazioni

(Agosto 2010 – Aprile 2011)


                                        

Progetto: Sviluppo degli inibitori delle istone deacetilasi come trattamento dell’atassia di Friedreich

Principale ricercatore: Dr Myriam RAI, Laboratoire de Neurologie Expèrimentale, Universitè Libre de Bruxelles (ULB), Brussels
Supervisore : Prof Massimo Pandolfo

Piano di lavoro: L’atassia di Friedreich è causata da livelli molto bassi della proteina essenziale fratassina. La diminuizione della produzione di fratassina, dovuta all’ espansione di una sequenza ripetitiva (GAA) del DNA nel gene della fratassina, causa il silenziamento del gene. Questa repressione è conseguente a specifiche modificazioni delle proteine che legano il DNA (istoni) e può essere annullata usando piccole molecole, denominate Inibitori degli Istoni Deacatilasi ( HDACì), che inibiscono gli enzimi responsabili di queste modificazioni. Lo scopo di questo studio è continuare l’ analisi di queste molecole, allo scopo di selezionare la migliore per l’utilizzo in trials clinici sugli esseri umani e determinarne il dosaggio appropriato. Saranno testate sul nostro modello di topo KIKI più HDACì, selezionate dalla Repligen Corp. per i loro effetti sulla fratassina e per le loro proprietà farmacologiche. Testeremo anche queste molecole nei linfociti dei pazienti per il loro effetto sulla fratassina e su altri geni, scelti come” biomarkers” (indicatori) dell’ evoluzione della malattia e degli effetti del farmaco. Infine la creazione di cellule neuronali, derivate da una nuova generazione di cellule staminali, costituirà un prezioso strumento per testare queste molecole in una tipologia di cellule che sono colpite nella FRDA.

Finanziamento: 50.000€ GoFAR + 50.000$ FARA (1 Gennaio 2010 – 31 Dicembre 2010)

 

anno 2009

                    

Progetto:Sviluppo di un modello di topo con atassia di Friedreich migliorato, basato sulla mutazione delle ripetizioni GAA, per i test terapeutici

Principale ricercatore:Dr. Mark Pook Biosciences Division, Brunel University,Uxbridge, UK.

Piano di lavoro: L’atassia di Friedreich ( FRDA) è una grave malattia ereditaria neurologica per la quale ad oggi non esiste una valida terapia. La malattia è causata dalla trasmissione di entrambi i genitori di una mutazione sul DNA, conosciuta come “ espansione di triplette”. Ciò porta a ridotti livelli di una importante proteina all’ interno delle cellule denominata fratassina.
Sebbene potenziali trattamenti per alcuni sintomi tardivi della malattia siano attualmente in fase di indagine, può risultare più efficace trattare la malattia allo stadio iniziale, inducendo un incremento della proteina. Come obiettivo principale dello studio intendiamo ottenere alcune indicazioni circa l’ efficacia di potenziali terapie per la FRDA derivanti dallo studio su cellule ottenute in laboratorio. Tuttavia, poichè recentemente si è ritenuto che questi sistemi artificiali non siano in grado di mostrare come la terapia lavorerà nell’ interezza di un organismo complesso, è pertanto essenziale disporre di un modello di topo FRDA per studiare l’ efficacia di queste potenziali terapie.
Recentemente noi abbiamo creato un buon modello di topo utile per studi di carattere terapeutico. I sintomi della malattia in questo modello sono però di media entità e per questo motivo vorremmo migliorare il modello di topo di cui disponiamo, creandone un tipo nuovo che manifesti sintomi di maggiore severità, allo scopo di migliorare l’ efficacia degli studi terapeutici preclinici. In particolare ci proponiamo di testare il nostro modello di topo con svariati composti con buone potenzialità di aumentare la fratassina, per la terapia della FRDA. I risultati che noi otterremo saranno di fondamentale importanza per valutare quali farmaci saranno adatti alle future sperimentazioni cliniche.

Finanziamento: 125.744 € in 3 anni (1 gennaio 2009 – 31 Dicembre 2011)
Progetto cofinanziato da Ataxia UK e FARA


                    

Progetto:Sviluppo degli inibitori delle histone deacetilasi come trattamento per l’ atassia di Friedreich

Ricercatore principale: Dr. Elisabetta Soragni, Ricercatore associato presso il laboratorio del dipartimento di Biologia Molecolare dello Scripps Research Institute.
Surpervisore: Dr. Joel M. Gottesfeld

L’atassia di Friedreich è causata da livelli molto bassi di una proteina essenziale denominata fratassina. Questo difetto è dovuto all’ espansione di una semplice sequenza ripetuta (GAA) nel DNA del gene della fratassina che causa il silenziamento del gene medesimo. Il nostro laboratorio ha mostrato che questa repressione è dovuta alle specifiche modificazioni di proteine che legano il DNA (istoni) e può essere revertita mediante l’ uso di piccole molecole che inibiscono gli enzimi responsabili di questa modificazione, ripristinando così l’ espressione del gene. L’ animo di questo studio è continuare l’ analisi di queste molecole allo scopo di selezionare la migliore per le sperimentazioni cliniche sui pazienti FRDA e determinarne il dosaggio appropriato. La limitazione delle analisi fin qui condotte è dovuto al fatto che i test potrebbero non essere stati effettuati su un tipo di cellule rilevante per la malattia, quali per esempio sono le cellule cerebrali e del cuore, in quanto tali tipi di cellule non erano disponibili. Il presente studio propone di espandere gli studi correnti alle cellule neuronali che sono state ottenute da cellule di pelle nel nostro laboratorio. Inoltre sarà analizzato un nuovo tipo di promettenti piccole molecole.

Finanziamento: 73.875 $ (1 Luglio 2009 – 31 Giugno 2010)
Progetto cofinanziato da Ataxia UK, FASI e GoFAR